Trasferimento genico al fegato come meccanismo di detossificazione nelle malattie metaboliche ereditarie

Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), Pozzuoli, Azienda Ospedaliera “Federico II”, Napoli

 

Riassunto

Le malattie metaboliche ereditarie sono causate da difetti enzimatici che portano a carenze di metaboliti o, più frequentemente, all’accumulo di substrati tossici. Il fegato, essendo un organo metabolicamente attivo, è spesso coinvolto in questi disordini, e la compromissione del metabolismo epatico può causare danni anche ad altri organi. Infatti in alcune di queste patologie, il trapianto di fegato si è dimostrato risolutivo, rendendo quest’organo un target interessante per approcci terapeutici alternativi. Il trasferimento genico diretto al fegato, mediato da vettori virali adenoassociati (AAV), sta emergendo come una valida alternativa al trapianto; studi preclinici hanno dimostrato l’efficacia della terapia genica diretta al fegato in molte malattie metaboliche, anche quando gli epatociti non sono direttamente affetti. Un esempio è l’atrofia girata della coroide e della retina (GACR), una distrofia retinica progressiva causata da deficit di ornitina-aminotransferasi (OAT). Il deficit enzimatico porta a elevati livelli di ornitina nel sangue probabilmente responsabili del danno retinico. In modelli murini con deficit di OAT, è stato dimostrato che ricostituire l’espressione dell’enzima nel fegato, tramite un AAV epatotropico e un promotore epatospecifico, riduce le concentrazioni di ornitina, ritardando la degenerazione retinica.

Parole chiave: terapia genica, disordini metabolici, detossificazione dei metaboliti, GACR

 

Summary

Inherited metabolic diseases are caused by enzymatic defects that lead to metabolite deficiencies or, more commonly, the accumulation of toxic substrates. The liver, being a metabolically active organ, is often involved in these disorders, and hepatic metabolic impairment can cause damage to other organs as well. In fact, in some of these conditions, liver transplantation has proven to be effective, making the liver an attractive target for alternative therapeutic approaches. Gene transfer to the liver, mediated by adeno-associated viral (AAV) vectors, is emerging as a valid alternative to transplantation. Preclinical studies have demonstrated the effectiveness of liver-directed gene therapy in many metabolic diseases, even when hepatocytes are not directly affected. One example is girate atrophy of the choroid and retina (GACR), a progressive retinal dystrophy caused by a deficiency of ornithine aminotransferase (OAT). OAT deficiency leads to high levels of blood ornithine, which is likely responsible for retinal damage. In murine models of OAT deficiency, it has been shown that restoring enzyme expression in the liver using a hepatotropic AAV vector and a hepatospecific promoter reduces ornithine levels, delaying retinal degeneration.

Key words: gene therapy, metabolic disorders, metabolite detoxification, GACR