Terapia genica: applicazioni e sfide per malattie rare pediatriche

Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Azienda Ospedaliero-Universitaria Federico II di Napoli

 

Riassunto

La terapia genica è una strategia terapeutica rivoluzionaria per il trattamento di malattie genetiche rare a esordio pediatrico in quanto offre una cura duratura con un singolo intervento di trasferimento genico.

A seconda del bersaglio, vi sono due tecniche principali: ex vivo e in vivo. Nell’approccio ex vivo, le cellule sono estratte, trasdotte e restituite al paziente mediante le procedure proprie del trapianto di midollo. Su tale metodica è basata la terapia per la SCID da difetto di adenosina deaminasi. Il rischio maggiore è la genotossicità da mutagenesi inserzionale.

Il trasferimento di geni in vivo avviene attraverso un’infusione parenterale o locale. Ne è esempio la terapia genica diretta al fegato che ha ottenuto risultati entusiasmanti nell’emofilia. Lo sviluppo di immunità contro il vettore può interferire con l’espressione del transgene per cui gli sforzi della ricerca sono diretti a modulare il sistema immune.

Nel complesso, essa ha raggiunto un successo significativo, con oltre venti terapie approvate come farmaci, offrendo un trattamento definitivo per patologie come l’atrofia muscolare spinale. Gli anni più recenti sono stati segnati da nuove approvazioni e modifiche normative. Criticità emergenti riguardano l’immunogenicità ai vettori, la sicurezza a lungo termine, i modelli di rimborso per patologie ultra-rarie e l’accesso globale. Prospettive future includono l’ottimizzazione di vettori meno immunogenici, lo sviluppo di modelli di pagamento efficienti, e una maggiore integrazione tra dati clinici e farmacovigilanza.

Parole chiave: terapia genica, approccio in vivo, approccio ex vivo, malattie monogeniche

Summary

Gene therapy is a revolutionary therapeutic strategy for the treatment of rare genetic diseases with pediatric onset as it offers a lasting cure with a single gene transfer intervention.

Depending on the target cell, there are two main techniques: ex vivo and in vivo. In the ex vivo approach, cells are extracted, transduced and reinfused to the patient by bone marrow transplant procedures. Therapy for SCID from adenosine deaminase defect is based on this method. The greatest risk is genotoxicity from insertional mutagenesis.

In vivo gene transfer entails a parenteral or local infusion. An example of this is liver-directed gene therapy, which has achieved exciting results in hemophilia. The development of immunity against the vector can interfere with transgene expression, so research efforts are directed at modulating the immune system. Overall, gene therapy has gained significant success, with over twenty therapies approved as registered drugs and has offered definitive treatment for diseases such as spinal muscular atrophy that are otherwise fatal at an early stage.

Recent years have been marked by new approvals and regulatory updates. Emerging challenges concern vector immunogenicity, long-term safety, reimbursement models for ultra-rare diseases, and global access. Future prospects include the optimization of less immunogenic vectors, the development of more efficient payment models, and stronger integration between clinical data and pharmacovigilance.

Key words: gene therapy, in vivo approach, ex vivo approach, monogenic diseases