Presentazione

UOC Pediatria, Centro fondazione Mariani per il Bambino Fragile, ASST Lariana

 

La Genetica clinica pediatrica ha come mission l’accompagnamento del bambino con sospetta patologia genetica nel lungo cammino che prende il via dall’attivazione del percorso di inquadramento diagnostico, alla successiva presa in carico assistenziale e all’applicazione di eventuali terapie innovative che la ricerca mette a disposizione.

Negli ultimi anni l’approccio diagnostico al bambino con sospetta condizione geneticamente determinata ha subito una vera e propria rivoluzione metodologica in relazione alla crescente disponibilità di nuovi strumenti di diagnosi molecolare. Si è quindi passati da un percorso esclusivamente “fenotipico”, in cui il clinico cercava di porre una diagnosi specifica che tentava poi di confermare, ove possibile, con test genetici mirati, a un approccio “genotipico o genomico”, in cui la caratterizzazione clinica accurata risulta fondamentale per interpretare in modo appropriato i risultati emergenti dalle indagini genetiche messe in campo. La notevole quantità di informazioni rese disponibili dalle tecniche genomiche ha anche rivoluzionato molte classificazioni cliniche, identificando significative sovrapposizioni tra condizioni in passato considerate diverse, descrivendo fenotipi a ponte tra diverse condizioni o famiglie di sindromi; il tutto frutto dell’evidenza che l’eterogeneità genetica delle condizioni sindromiche (diversi geni o diversi meccanismi genetici causativi di un determinato ”fenotipo”) è diventata la regola e non l’eccezione. L’evoluzione delle disponibilità tecnologiche è però in continua crescita ed ecco che, a fianco di approcci di sequenziamento massivo che ormai stanno diventando pian piano parte della routine diagnostica, si affacciano all’attenzione nuove tecnologie complementari in grado di alzare ulteriormente l’asticella della resa diagnostica.

In ambito di percorsi assistenziali si è incrementata la conoscenza della storia naturale di molte condizioni sindromiche, arrivando a definire protocolli internazionalmente accettati di follow-up. L’analisi comparativa di queste informazioni porta sempre più a confermare che il bambino con patologia sindromica presenta, con frequenza variabile, tutta una serie di problematiche cliniche trasversali comuni a moltissime condizioni disabilitanti, oltre ad avere alcune peculiari criticità patologia-dipendenti, la cui consapevolezza risulta di fondamentale importanza per una gestione oculata.

Anche l’ambito delle terapie innovative ha registrato una notevole accelerazione in termini di nuove possibilità di trattamento seguendo diversi filoni di ricerca: dalla terapia genica, alla identificazione di nuove molecole ad azione terapeutica sulla base di dati derivanti dallo studio della biologia di base delle diverse condizioni, alla cosiddetta reposition strategy.

Riassumere tutta questa massa di informazioni in un’unica sessione sarebbe stato oggettivamente impossibile.

Si è quindi deciso di dare spazio a una revisione delle tematiche dell’approccio diagnostico alla luce della evoluzione delle disponibilità tecnologiche sempre più consolidate, prendendo come modello pratico il percorso del bambino con disabilità intellettiva/ritardo dello sviluppo psicomotorio, quesito clinico quanto mai frequente negli ambulatori di genetica clinica.

In un secondo articolo è stata invece sviluppata una descrizione accurata di un approccio diagnostico complementare alle tecniche genomiche che si fonda sullo studio del profilo di metilazione del DNA, che sembra poter essere abbastanza caratterizzante in diverse condizioni sindromiche e che potrebbe rappresentare uno strumento prezioso per la validazione di diagnosi molecolari dubbie a fronte di un fenotipo clinico convincente aprendo la strada a una nuova frontiera, quella della epigenomica clinica.

Nel terzo articolo abbiamo voluto dare spazio a una ampia e articolata riflessione sulla reposition strategy, attraverso la quale principi attivi noti e conosciuti in termini di modalità di azione e di profilo di sicurezza possono venire riposizionati quale via promettente per la definizione di nuovi approcci terapeutici per il vasto capitolo delle malattie rare. Questo processo si basa sul riposizionamento di un composto che viene utilizzato con successo in una diversa malattia rispetto a quella per la quale è stato inizialmente immaginato. Questa strategia può portare a un triplice risultato: generare delle risposte terapeutiche efficienti con costi più contenuti, tempi più brevi di sviluppo e percentuale di successo terapeutico più alta.