Novità sugli errori congeniti dell’immunità: nuovi fenotipi, nuovi meccanismi e terapie personalizzate

Dipartimento di Scienze Cliniche e Sperimentali, Università degli Studi di Brescia, Clinica Pediatrica, Ospedale dei Bambini, ASST Spedali Civili di Brescia

 

Riassunto

Gli errori congeniti dell’immunità (IEI) rappresentano oggi un gruppo ampio ed eterogeneo di malattie genetiche, in cui il difetto immunologico può manifestarsi non solo con infezioni ricorrenti, ma anche con autoimmunità, autoinfiammazione, allergia, linfoproliferazione, insufficienza midollare e predisposizione a neoplasie. L’introduzione delle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS) ha determinato un’ampia e rapida espansione del numero di geni identificati e dei fenotipi associati, come confermato dal più recente aggiornamento della classificazione della International Union of Immunological Societies (IUIS).

In questa revisione vengono discusse le principali novità emerse negli ultimi anni in età pediatrica. In primo luogo, vengono analizzati i nuovi IEI inseriti nell’aggiornamento IUIS 2024, con particolare attenzione ai nuovi meccanismi di malattia, tra cui i difetti dell’immunità innata antivirale e quelli delle vie di trasduzione JAK-STAT. Viene poi approfondito il concetto di fenocopie degli IEI, cioè condizioni acquisite che mimano le forme genetiche, causate da autoanticorpi anti-citochine o da mutazioni somatiche. Tra queste, assumono particolare rilievo gli autoanticorpi anti-interferoni di tipo I, anti-IL-27 e anti-IFN-γ, nonché i disordini da mosaicismo somatico quali VEXAS e TLR8 GOF. Infine, viene affrontato il tema delle nuove terapie target, sempre più centrali nella gestione degli IEI: leniolisib, JAK-inibitori, abatacept e mavorixafor. Essi rappresentano esempi concreti di medicina di precisione, in grado di modificare la storia naturale della malattia ed in alcuni casi di ridurre il carico di malattia per affrontare terapie curative come il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE) o la terapia genica in migliori condizioni di salute.

Parole chiave: errori congeniti dell’immunità, errori genetici dell’immunità, mutazioni somatiche, terapia target, medicina di precisione

 

Summary

Inborn errors of immunity (IEI) are now recognized as a broad and heterogeneous group of genetic disorders, in which the underlying immune defect may manifest not only with recurrent infections, but also with autoimmunity, autoinflammation, allergy, lymphoproliferation, bone marrow failure, and a predisposition to malignancies. The introduction of next-generation sequencing (NGS) technologies has led to a rapid and substantial expansion in the number of identified genes and associated phenotypes, as reflected in the most recent update of the classification by the International Union of Immunological Societies (IUIS).

This review discusses the main advances that have emerged in recent years in the pediatric setting. First, newly described IEIs included in the 2024 IUIS update are analyzed, with particular emphasis on emerging pathways, including defects of antiviral innate immunity and JAK-STAT signaling.The concept of IEI phenocopies is then explored, referring to acquired conditions that mimic genetic forms and are caused by anti-cytokine autoantibodies or somatic mutations. Among these, particular attention is given to autoantibodies against type I interferons, IL-27, and IFN-γ, as well as to disorders driven by somatic mosaicism such as VEXAS and TLR8 gain-of-function. Finally, the review addresses the role of novel targeted therapies, which are becoming increasingly central in the management of IEIs: leniolisib, JAK inhibitors, abatacept, and mavorixafor. These drugs represent existing examples of precision medicine approaches capable of modifying the natural history of disease and, sometimes, enabling patients to reach optimal conditions for curative treatments such as hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) or gene therapy.

Key words: inborn errors of immunity, genetic errors of immunity, somatic mutations, targeted therapy, precision medicine