Medicina di precisione nel trattamento delle leucemie acute pediatriche: lo stato dell’arte delle terapie a bersaglio molecolare

¹ Centro di ricerca Tettamanti, Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza; ² Princess Maxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, The Netherlands; ³ Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi Milano-Bicocca, Monza

*NP e OM hanno contribuito in egual misura

 

Riassunto

La prognosi e la qualità di vita dei bambini affetti da leucemia acuta sono significativamente migliorate negli ultimi decenni, grazie a uno straordinario avanzamento scientifico nella caratterizzazione della malattia da un punto di vista biologico e genetico e all’ottimizzazione dei protocolli di terapia all’interno della cornice di studi internazionali. Tuttavia, nei pazienti che presentano una recidiva di malattia o che risultano resistenti/refrattari alla terapia (R/R), le possibilità di guarigione sono ancora purtroppo insoddisfacenti e l’intensificazione dei trattamenti convenzionali basati sull’utilizzo dei farmaci chemioterapici ha raggiunto il suo limite massimo, considerando la loro tossicità. Pertanto, per migliorare ulteriormente le probabilità di cura e ridurre gli effetti avversi delle terapie è necessario integrare nella strategia terapeutica di questi pazienti trattamenti innovativi. In questo contesto le terapie a bersaglio molecolare hanno rappresentato un radicale cambio di paradigma nello scenario terapeutico delle leucemie acute nell’era della medicina di precisione. Le terapie a bersaglio molecolare sono a oggi parte integrante del trattamento di specifici sottotipi di leucemie acute come la LLA Ph+ e la LMA FLT3-ITD mutata. Gli inibitori della menina appaiono particolarmente promettenti nelle leucemie KMT2A riarrangiate e farmaci specifici per diversi pathway molecolari come BCL2, MEK, il complesso del proteasoma, JAK-STAT, CDK4/CDK6 rappresentano valide possibili opzioni di trattamento mirato in malattie con specifiche alterazioni molecolari. Attraverso una revisione aggiornata della letteratura, questo articolo si propone di riassumere lo stato dell’arte delle terapie a bersaglio molecolare delle leucemie acute in età pediatrica.

 

Parole chiave: leucemia acuta pediatrica, medicina di precisione, terapie a bersaglio molecolare

 

 

Summary

The prognosis and quality of life for children with acute leukemia have significantly improved in recent decades, thanks to extraordinary scientific advancements in understanding the disease from a biological and genetic perspective, as well as the optimization of therapy protocols within the framework of international studies. However, for patients who experience disease relapse or are resistant/refractory to therapy (R/R), the chances of cure are still unfortunately unsatisfactory, and intensification of conventional treatments based on the use of chemotherapy drugs has reached its maximum limit due to toxicity. Therefore, to further improve the chances of cure and reduce therapy-related toxicity, it is necessary to integrate innovative treatments into the therapeutic strategy for these patients. In this context, molecularly targeted therapies represented a radical paradigm shift in the therapeutic landscape of acute leukemias in the era of precision medicine. Targeted therapy with small molecules is yet standard of care for specific genetic subtypes, such as BCR-ABL-positive ALL and FLT3-ITD AML. KMT2A-directed targeted therapy with menin inhibitors holds promise to be of relevance in KMT2A-rearranged leukemias and target inhibition in cellular pathways such as BCL-2, MEK, proteasome complex, JAK-STAT or CDK4/CDK6 inhibition may be suitable for different diseases with common mutated pathways. Through an updated review of the literature, this article aims to summarize the state-of-the-art of molecularly targeted therapies for acute leukemias in pediatric patients.

 

Key words: pediatric acute leukemia, precision medicine, molecularly targeted therapy