Il profilo di metilazione del genoma nella diagnosi delle malattie rare

Genetica Molecolare e Genomica Funzionale, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, IRCCS, Roma

 

Abstract

La metilazione del DNA è un meccanismo epigenetico che consiste nell’addizione covalente di un gruppo metile in posizione C5 della citosina, una delle quattro basi del DNA. Tale modificazione reversibile viene utilizzata per regolare l’espressione genica, con un processo dinamico e finemente controllato a partire dalle prime fasi dello sviluppo embrionale. Grazie a questo processo, le cellule somatiche differenziate presentano un profilo di metilazione genomica specifico e stabile che contribuisce al controllo del loro trascrittoma.
L’alterazione dei meccanismi di regolazione epigenetica che modulano lo stato di metilazione del genoma è alla base di numerose malattie rare clinicamente eterogenee. Studi condotti nel corso degli ultimi anni hanno dimostrato in queste malattie la presenza di profili di metilazione del genoma unici e specifici noti come “firme” genomiche di metilazione.
Sebbene l’applicazione delle tecnologie di sequenziamento genomico abbia dimostrato efficacia nel percorso diagnostico delle malattie rare, una quota significativa di queste resta non diagnosticata. L’uso dei profili di metilazione del genoma rappresenta un nuovo strumento per arrivare a una diagnosi nei casi in cui le analisi molecolari non risultano risolutive, riuscendo inoltre a riclassificare funzionalmente le varianti di significato incerto che emergono dal sequenziamento genomico.
Questa revisione offre una visione generale dell’uso del profilo di metilazione del genoma come strumento complementare al sequenziamento genomico in diagnostica e ricerca.

 

Parole chiave: malattie rare, metilazione del DNA, epigenomica clinica, malattie mendeliane del macchinario epigenetico, tecnologie omiche

 

 

Summary

DNA methylation (DNAm) is an epigenetic mechanism consisting in the covalent addition of a methyl group at position C5 of cytosine, one of the four DNA bases. This reversible modification regulates gene expression in a dynamic and finely controlled fashion, which is required for the control of cellular processes and developmental programs. As a consequence, somatic cells exhibit a definite and stable DNAm pattern, specifically contributing to the control of gene expression.
Alteration of the epigenetic regulatory mechanisms controlling the DNAm status of the genome has been identified to underlie an increasing number of human diseases. Studies conducted over the past few years have demonstrated unique and specific genome DNAm profiles in many of these disorders as the result of the underlying causal gene defects, which are commonly referred as “DNAm signatures” or “episignatures”.
Although the application of genomic sequencing technologies has proved its efficacy in the diagnostic workflow of rare diseases, a significant proportion of these “unclassified” conditions remain undiagnosed. The use of genome-wide DNAm profiling represents a new highly informative diagnostic tool, allowing to validate or reject a diagnosis suggested using clinical criteria in cases where genomic sequencing is inconclusive, as well as to functionally reclassify variants of uncertain clinical significance.
This review provides an overview of the applications and limits of DNAm profiling as a new tool alternative to genomic sequencing in diagnostics and research.

 

Key words: rare diseases, DNA methylation, clinical epigenomics, episignature, DNA methylation signature, Mendelian disorders of the epigenetic machinery, Omics approaches