Difetti ereditari del ciclo dell’urea: dallo screening neonatale alle nuove terapie

Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università degli Studi di Torino; SC Pediatria, Malattie Metaboliche Ereditarie, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino

Riassunto

I difetti ereditari del ciclo dell’urea rappresentano un importante capitolo delle malattie metaboliche ereditarie. Compromettendo la fisiologia della detossificazione epatica dell’ammonio a diversi livelli (i.e. difetti mitocondriali prossimali, difetti citosolici distali, difetti di trasporto mitocondriale-citoplasmatico), queste condizioni rappresentano una delle principali emergenze metaboliche, causando coma iperammoniemico (neonatale o a esordio tardivo). I difetti del ciclo dell’urea, inoltre, possono causare anche sintomatologia cronica (e.g. disturbi comportamentali, ritardo mentale, disturbi gastro-epatologici) o specifica nel caso di alcuni difetti [e.g. paraparesi spastica nell’argininemia e nella sindrome HHH (Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinemia); ittero colestatico neonatale nella citrullinemia di tipo II]. Dal 2017, grazie all’estensione del programma nazionale italiano di screening metabolico neonatale a oltre 40 patologie (screening neonatale esteso), alcuni difetti del ciclo dell’urea possono essere sospettati precocemente, consentendo l’anticipazione del trattamento e il miglioramento della prognosi. Accanto alla terapia medica tradizionale (i.e. dieta ipoproteica, supplementazione aminoacidica specifica e utilizzo di scavenger in grado di ridurre il rischio di iperammoniemia), l’evoluzione delle prospettive terapeutiche per i difetti del ciclo dell’urea attualmente riconosce 1) nuove indicazioni al trapianto di fegato, 2) nuove terapie specifiche (i.e. terapia enzimatica sostitutiva per l’argininemia) e 3) nuovi approcci molecolari sperimentali con potenziali importanti risvolti terapeutici nel futuro prossimo.

Parole chiave: difetti del ciclo dell’urea, iperammoniemia, screening neonatale, terapie molecolari

 

Summary

Urea cycle disorders are a group of inborn errors of metabolism leading to hyperammoniemia due to imbalance of the hepatic urea cycle. Neonatal or later-onset hyperammoniemic coma is a life-treathering metabolic emergency caused by these conditions. Moreover, urea cycle disorders can also present chronic symptoms (e.g. behavioral anomalies, neurological and/or gastrointestinal symptoms) or peculiar clinical signs in specific conditions [e.g. spastic paraplegia in argininemia and HHH (Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinemia) syndrome; neonatal cholestatic jaundice in citrullinemia type II]. Since 2017, the national italian newborn screening program was extended to over 40 disorders, allowing the anticipation of diagnosis and treatment of some urea cycle disorders. Besides traditional medical treatment (i.e. low protein diet, supplementation with specific amino acids, and nitrogen scavengers to prevent hyperammonemia), new therapeutic perspectives for urea cycle disorders include 1) new indications to liver transplantation, 2) new disease-specific treatments (i.e. enzyme replacement therapy for argininemia), and 3) new experimental molecular therapeutic approaches with promising upcoming clinical benefits.

Key words: urea cycle disorders, hyperammonemia, newborn screening, molecular treatments