Atimia congenita: approcci terapeutici attuali e prospettive future

¹ Unità Operativa di Immunoematologia pediatrica, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano; ² Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

 

Riassunto

Il timo è un organo fondamentale per la corretta maturazione dei linfociti T. Questo processo è alterato nei difetti congeniti dello sviluppo e/o della funzione delle cellule epiteliali timiche, con conseguente aumentata suscettibilità a infezioni e immunodisregolazione. La forma più severa è la atimia congenita, caratteristica di alcune condizioni, quali la sindrome di Di George completa, la sindrome CHARGE e il deficit di FOXN1. L’atimia congenita è caratterizzata da elevata mortalità, se non trattata. Diversamente da altre immunodeficienze primitive, non è corretta dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche, mentre il trapianto di tessuto timico può essere curativo. Questo approccio prevede l’utilizzo di tessuto timico allogenico ottenuto quale scarto durante interventi cardiochirurgici pediatrici. Dopo un periodo di coltura, il tessuto timico viene impiantato nel paziente e permette lo sviluppo di un repertorio di linfociti T naïve tipicamente dopo 6-12 mesi. L’immunoricostituzione post-trapianto è tuttavia solitamente incompleta e le complicanze infiammatorie e autoimmuni sono comuni. La sopravvivenza è 76% e la mortalità è generalmente associata a infezioni. Queste limitazioni sottolineano l’importanza di migliorare le attuali strategie trapiantologiche e di sviluppare approcci alternativi per la ricostituzione del tessuto timico. In particolare, si sta esplorando la possibilità di utilizzare tessuto timico criopreservato, per favorire un migliore match HLA. Inoltre, sono in corso studi volti alla produzione di tessuto timico ingegnerizzato, mediante utilizzo di scaffold naturali seminati con cellule epiteliali timiche progenitrici (TEPC) espanse in vitro oppure con TEPC autologhe indotte da cellule staminali pluripotenti e geneticamente corrette (in caso di difetti monogenici). Questi approcci innovativi, se dimostrati efficaci, in futuro potrebbero essere utilizzati per ricostituire la funzionalità timica anche in altri contesti in cui è alterata.

 

Parole chiave: timo, atimia congenita, cellule epiteliali timiche, trapianto di timo, scaffold

 

 

Summary

The thymus is fundamental for the correct development of T lymphocytes. This process is altered in inborn errors of development and/or function of thymic epithelial cells (TECs), resulting in increased susceptibility to infections and immune dysregulation. The most severe form is congenital athymia, which is characteristic of some diseases, such as complete Di George syndrome, CHARGE syndrome and FOXN1 deficiency. Congenital athymia can be fatal if untreated. In contrast to other primary immunodeficiencies, it cannot be corrected by hematopoietic stem cell transplantation, but thymic tissue transplantation can be curative. This approach is based on the use of allogeneic thymic tissue obtained as “waste” during paediatric heart surgery. After a period of culture, thymic tissue is implanted in athymic patients, allowing the development of a naïve T lymphocyte repertoire, typically after 6-12 months. Post-transplant immune reconstitution is usually incomplete and inflammatory and autoimmune complications are common. Survival is 76% and mortality is generally associated to infections. These limitations highlight the need to improve current transplantation strategies and to develop alternative approaches for thymic tissue reconstitution. In particular, the possibility to use cryopreserved thymic tissue to favour a best HLA matching is currently under investigation. Moreover, many studies are ongoing, aimed at engineered thymic tissue production. The two most promising approaches are exploring the use of natural scaffolds seeded with in vitro expanded thymic progenitor cells (TEPC) or autologous TEPC induced from pluripotent stem cells, which can be genetically corrected in case of monogenic defects. These innovative approaches, if demonstrated effective, may be used in the future for reconstitution of thymic function also in other fields in which it is altered.

 

Key words: thymus, congenital athymia, thymic epithelial cells, thymus transplant, scaffold