Terapia genica per le patologie ereditarie della retina

¹ Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), Pozzuoli (NA); ² Dipartimento di Scienze Biomediche Avanzate, Università degli Studi di Napoli “Federico II”; ³ Genetica Medica, Dipartimento di Medicina di Precisione, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”

 

 

Riassunto

Le malattie retiniche ereditarie (MRE, in inglese inherited retinal diseases, IRDs) sono patologie monogeniche rare che colpiscono la retina (principalmente i fotorecettori, coni e/o bastoncelli), causando perdita della vista che può progredire fino alla cecità nei casi più gravi. Le MRE sono caratterizzate da un’elevata eterogeneità sia clinica che molecolare, con oltre 400 geni causativi noti, e meccanismi patogenetici complessi e non ancora del tutto delineati. Fino a pochi anni fa, prospettive terapeutiche valide per le MRE erano del tutto assenti. Questo quadro ha però subito un radicale cambiamento grazie ai progressi della terapia genica, vale a dire l’insieme di approcci che prevede l’utilizzo di materiale genetico, come DNA o RNA, come agente terapeutico. In questo Focus descriveremo le ragioni per cui le MRE rappresentano al momento uno dei campi di applicazione della terapia genica più promettenti e all’avanguardia. Ci proponiamo inoltre di fornire un riepilogo delle principali e più promettenti sperimentazioni attualmente in essere. Tra queste ultime, concentreremo la nostra attenzione sulle tecniche di sostituzione genica, efficaci soprattutto nelle MRE a ereditarietà recessiva, come la retinopatia ereditaria dovuta a varianti patogeniche nel gene RPE65, per cui è già disponibile una terapia genica. Approcci innovativi sui quali ci soffermeremo includono l’“editing genomico”, potenzialmente applicabile anche a condizioni dominanti, gli approcci finalizzati alla correzione di varianti con impatto sullo splicing e gli approcci “gene agnostic”, mirati al trattamento della patologia in modo indipendente dalla causa genetica sottostante. Nel complesso, pur in presenza di una serie di ostacoli da superare, la terapia genica nelle sue varie configurazioni sta aprendo prospettive terapeutiche senza precedenti per le MRE e in generale per tutte le malattie genetiche.

Parole chiave: terapia genica, editing genomico, malattie retiniche ereditarie

 

Summary

Inherited retinal diseases (IRDs) are monogenic disorders affecting the retina – primarily cone and/or rod photoreceptor cells – leading to progressive vision loss and ultimately blindness. They are characterized by marked heterogeneity, encompassing multiple clinical phenotypes and involving more than 400 causative genes, as well as complex pathogenic mechanisms that are not yet fully understood. Until a few years ago, effective therapeutic options for IRDs were essentially unavailable. This unfavorable scenario is now changing thanks to advances in gene therapy, defined as a set of approaches that use genetic material, such as DNA or RNA, as a therapeutic agent. In this Focus, we describe why IRDs currently represent one of the most promising fields for the application of gene therapy, culminating in the clinical approval of a gene therapy-based treatment for a specific form of IRD caused by deleterious variants in the RPE65 gene. We also provide an overview of the main ongoing clinical trials with the greatest likelihood of leading to clinically relevant interventions. Among these approaches, we focus both on gene replacement strategies, which are particularly effective in recessive forms, and on genome editing–based approaches, which are potentially applicable to dominantly inherited conditions. We also discuss gene therapy strategies specifically aimed at correcting splicing-affecting mutations and conclude with the description of approaches designed to slow down disease progression independently of the underlying genetic cause (“gene-agnostic” therapies), which are therefore potentially applicable to a broader patient population.

Overall, despite several challenges that remain to be addressed, gene therapy in its various forms is opening unprecedented therapeutic avenues for IRDs and, more broadly, for genetic diseases in general.

Key words: gene therapy, genome editing, inherited retinal diseases