La fibrosi cistica nell’era dei farmaci modulatori della proteina CFTR: tra nuove strategie terapeutiche e nuove sfide

Centro Regionale Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliera Regionale San Carlo, Potenza

 

Riassunto

La fibrosi cistica (FC) è una patologia autosomica recessiva causata da una mutazione a carico del gene CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) che codifica per una proteina canale (CFTR) coinvolta nella regolazione del flusso di ioni e di acqua attraverso le membrane cellulari. Accanto alle strategie terapeutiche tradizionali, negli ultimi anni sono stati sviluppati farmaci modulatori in grado di agire sulla proteina CFTR.

La più recente combinazione, costituita dall’insieme di un potenziatore (ivacaftor) e due correttori (elexacaftor e tezacaftor), attualmente è disponibile in Italia per pazienti di età pari o superiore a 2 anni con almeno una mutazione F508del che rappresenta la mutazione più frequente. I farmaci modulatori hanno sicuramente migliorato la qualità della vita di molte persone con FC ma, se da un lato ci si trova di fronte a una patologia che cambia e a una popolazione che invecchia, dall’altra c’è da considerare che ancora un’alta percentuale di pazienti non ha accesso a tali farmaci. Inoltre, alcuni pazienti presentano mutazioni rare che, in quanto tali, non sono state studiate ma che, tuttavia, potrebbero rispondere alle nuove terapie. A tal proposito sono stati elaborati dei modelli ex vivo basati su organoidi di cellule di mucosa rettale e nasale, al fine di testare correttori e potenziatori su sistemi che siano il più vicino possibile alla condizione in vivo (theratyping). Questo studio si propone di fornire una panoramica del nuovo volto della FC nell’era dei modulatori analizzando l’outcome dei pazienti in trattamento, le nuove sfide diagnostiche e terapeutiche da affrontare di fronte a una popolazione che cambia, le possibili applicazioni del theratyping come strumento di medicina di precisione predittiva della risposta al trattamento in pazienti con genotipi rari.

Parole chiave: Fibrosi Cistica, modulatori, CFTR, theratyping

Summary

Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive disorder caused by a mutation in the CFTR gene (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), which codes for a channel protein (CFTR) involved in regulating the flow of ions and water across cell membranes. In recent years, new therapies acting on CFTR protein, have been developed. The latest combination, consisting of a potentiator (ivacaftor) and two correctors (elexacaftor and tezacaftor), is currently available in Italy for patients aged 2 years or older with at least one more frequent mutation F508del. Modulator drugs have certainly improved the quality of life for many people with CF. However, on the one hand, the disease is evolving and the population is aging, while on the other hand, a high percentage of patients still do not have access to these drugs. Furthermore, some patients have rare variants that have not been studied extensively but that could still respond to the new therapies. To address this, ex vivo models based on organoids derived from rectal and nasal mucosal cells have been developed to test correctors and potentiators on systems as close as possible to the in vivo condition (theratyping). This study aims to provide an overview of the new face of CF in the era of modulators, analyzing the outcomes of patients undergoing treatment, the new diagnostic and therapeutic challenges and the possible applications of theratyping as a predictive precision medicine tool for treatment response in patients with rare genotypes.

Key words: Cystic Fibrosis, modulators, CFTR, theratyping