Il riposizionamento dei farmaci nelle malattie rare: l’esempio degli inibitori di SGLT2 nelle glicogenosi epatiche

Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università degli Studi di Napoli “Federico II”, Napoli; Azienda Ospedaliera Universitaria “Federico II”, Dipartimento Materno-Infantile, Sezione di Pediatria, Programma Dipartimentale di Errori Congeniti di Metabolismo e del Sistema Immune, European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders (metabERN), Napoli; Dipartimento di Pediatria, Sezione di Malattie Metaboliche, Centro Medico Universitario di Groningen, Università di Groningen, European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders (metabERN), Groningen (Paesi Bassi).

 

Riassunto

Le glicogenosi (GSD) epatiche sono malattie rare del metabolismo dei carboidrati dovute al difetto di enzimi o trasportatori coinvolti nella degradazione o sintesi del glicogeno epatico. Oltre ipoglicemia a digiuno ed epatomegalia, si osservano neutropenia nella GSD Ib e tubulopatia nella sindrome di Fanconi-Bickel (FBS). Le terapie tradizionali restano insoddisfacenti. Neutropenia e tubulopatia condizionano la prognosi in GSD Ib e FBS.
A lungo l’origine della neutropenia nella GSD Ib è rimasta poco chiara. La dimostrazione del ruolo patogenetico dell’accumulo di 1,5-anidroglucitolo (1,5AG) ha rappresentato una vera rivoluzione per la GSD Ib. Ne è derivato il riposizionamento (drug repurposing, DR) degli inibitori di SGLT2 (SGLT2-i), farmaci ipoglicemizzanti orali approvati per il diabete tipo 2, che riducono il riassorbimento renale di 1,5AG. Le crescenti evidenze cliniche su sicurezza ed efficacia degli SGLT2-i nella GSD Ib hanno hanno portato alla elaborazione di un documento di consenso internazionale. Successivamente, i SGLT2-i sono stati utilizzati anche in pazienti con FBS, mostrando un beneficio età-dipendente sulla tubulopatia. Essendo già disponibili in commercio, i SGLT2-i sono stati immediatamente applicati nella GSD Ib e nella FBS. Il DR è una strategia terapeutica molto promettente, essendo più veloce ed economica delle sperimentazioni cliniche tradizionali. L’esempio dei SGLT2-i nelle GSD epatiche costituisce un modello per altre malattie rare.

Parole chiave: glicogenosi, 1,5 anidroglucitolo, empagliflozin, neutropenia, rene

 

Summary
Hepatic Glycogen storage diseases (GSD) are inherited disorders of carbohydrate metabolism due to defects in enzymes or transporters involved in liver glycogen breakdown or synthesis. Besides fasting hypoglycaemia and enlarged liver, neutropenia and tubulopathy are observed in GSD Ib and Fanconi-Bickel syndrome (FBS), respectively. Traditional therapeutic options remain unsatisfactory, Neutropenia and tubulopathy still significantly impact on prognosis of individuals with GSD Ib and FBS, respectively. For decades the pathogenesis of neutropenia in GSD Ib has remained unresolved. The demonstration of the pathogenetic role of the accumulation of 1,5-anhydroglucitol “(1,5AG) represented a breakthrough for GSD Ib. This resulted in drug repurposing (DR) of SGLT2 inhibitors (SLGT-i), oral hypoglycaemic agents formally licensed for type 2 diabetes which inhibit renal reabsorption of 1,5AG. Increasing evidence regarding safety and efficacy of SGLT-I in GSD Ib has resulted in the generation of an international consensus document. Subsequently, SGLT-i have been repurposed also in individuals with FBS, displaying an agedependent benefit on tubulopathy.
SGLT-i already being on the market, they were easily employed to treat individuals with GSD Ib and FBS. DR is a promising treatment strategy, being faster and more financially sustainable compared to the traditional drug development process. DR of SGLT-i in hepatic GSD sets an example for other rare disorders.

Key words: glycogen storage diseases, 1,5-anhydroglucitol, empagliflozin, neutropenia, kidney