Dalla patogenesi alle strategie terapeutiche sperimentali della malattia di Lafora, una malattia centenaria e tuttora incurabile

Unità di Medicina Molecolare per le Malattie Neurodegenerative e Neuromuscolari, IRCCS Fondazione Stella Maris, Pisa; Dipartimento di Neuroscienze, Psicologia, Ricerca sul Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Università di Firenze

 

Riassunto

La malattia di Lafora (ML) è una malattia neurometabolica rara caratterizzata da accumulo di glicogeno sottoforma di corpi di Lafora (CL) in vari organi e tessuti. È causata da mutazione in EPM2A o in EPM2B e si presenta con mioclono ed epilessia farmacoresistenti, atassia, deterioramento cognitivo precoce e manifestazioni psichiatriche, con morte prematura. Sebbene sia nota da oltre un secolo, ML risulta al momento incurabile e la patogenesi solo parzialmente nota. Una delle ipotesi più accreditate sostiene che il complesso laforina-malina regoli la produzione del glicogeno e, se non funzionante, determini la formazione di glicogeno insolubile, che precipita e si aggrega nei CL. Su queste basi, sono nate sperimentazioni terapeutiche dirette a prevenire la formazione dei CL (strategie preventive), o eliminarli (strategie degradative). È in corso di studio la terapia genica sostitutiva per la malina e la laforina, ma l’efficacia di queste terapie è tuttora ignota. Negli ultimi anni, lo studio sui modelli animali ha permesso di individuare altri meccanismi alterati a valle del deficit di laforina o malina, tra cui l’autofagia e la neuroinfiammazione. Su queste basi, si stanno sperimentando diversi farmaci “riposizionati” per cercare di arrestare/rallentare la progressione della malattia. Lo studio di questi meccanismi e di tali strategie terapeutiche potrà contribuire alla comprensione e al trattamento di altre entità patologiche più frequenti che condividono alcuni meccanismi patogenetici con la ML, come le malattie di accumulo lisosomiale, molte epilessie pediatriche e più in generale molte malattie neurodegenerative.

 

Parole chiave: malattia di Lafora, epilessie miocloniche progressive, neurodegenerazione

 

 

Summary

Lafora disease (LD) is a rare neurometabolic disease characterized by accumulation of Lafora bodies (LBs) in different organs and tissues. It is caused by mutation in EPM2A or EPM2B and presents with drug-resistant myoclonus and epilepsy, ataxia, early cognitive impairment, and psychiatric manifestations, with premature death. Although it was discovered more than a century ago, it is still incurable, and the pathogenesis only partially known. One of the most accepted hypotheses holds that the laforin-malin complex regulates glycogen production and, if not functioning, results in the formation of insoluble glycogen, which precipitates and aggregates in LBs. On this basis, therapeutic trials directed at preventing the formation of LBs (preventive strategies), or eliminating them (degradative strategies), have arisen. Gene replacement therapy for malin and laforin is also under investigation. In recent years, studies on LD animal models have identified other mechanisms altered downstream of laforin and malin deficiency, including autophagy and neuroinflammation. On this basis, several “repositioned” drugs are being tested to try to stop/slow disease progression. The study of these mechanisms and related therapeutic strategies may contribute to the understanding and treatment of other more frequent neurodegenerative disorders up to Alzheimer’s disease in adulthood.

 

Key words: Lafora disease, progressive myoclonic epilepsies, neurodegeneration