Nuove frontiere nella medicina di precisione per il trattamento delle encefalopatie epilettiche e di sviluppo

Ricercatore in Neuropsichiatria Infantile, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università degli Studi di Napoli “Federico II”

 

Riassunto

Le encefalopatie epilettiche e di sviluppo (EES) rappresentano un gruppo di patologie rare a esordio precoce (neonatale-infantile), solitamente a eziologia genetico-metabolica, caratterizzate da crisi epilettiche farmaco-resistenti, ritardo globale dello sviluppo, disabilità intellettiva e talora pattern elettroencefalografici critici e intercritici caratteristici.
In queste condizioni, sebbene il difetto genetico alla base possa essere esso stesso responsabile del ritardo di sviluppo, le crisi, specie se farmacoresistenti, possono esercitare un effetto “encefalopatico”, peggiorando le traiettorie di sviluppo neuroevolutivo del bambino. La diagnosi precoce di tali disturbi avviene attualmente mediante utilizzo di tecniche molecolari di next generation sequencing per il sequenziamento di un pannello esteso di geni o di esoma/genoma.
In merito all’etiologia, le EES possono essere causate da mutazioni in geni codificanti i canali voltaggio-dipendenti (es. SCN1A, KCNQ2, ecc.), i recettori per neurotrasmettitori come GABA o glutammato (es. GABARB1, GRIN1, ecc.), o ancora in geni coinvolti nel metabolismo cerebrale del glucosio (es. deficit di GLUT1), nel turnover delle vescicole sinaptiche (es. STXBP1), nel metabolismo cellulare (es. TSC1, TSC2, ecc.) e infine nel metabolismo degli acidi nucleici (es. CHD2, ecc.). In alcune forme di EES, specie quelle dovute a canalopatie del potassio e del sodio o a mutazioni dei geni GRIN, è fondamentale una caratterizzazione funzionale della variante patogenetica riscontrata al fine di individuare le mutazioni responsabili di perdita o guadagno di funzione e poter quindi indirizzare in maniera mirata la terapia, con un approccio di tipo personalizzato. Nel trattamento delle EES, inizia infatti a diventare realtà il concetto di medicina di precisione, attraverso l’utilizzo di approcci terapeutici innovativi capaci di bloccare le crisi, ma anche ridurre le possibili comorbidità neuropsichiatriche associate, agendo in maniera selettiva sull’etiologia del disturbo (disease-modifying treatment).

 

Parole chiave: encefalopatie epilettiche e di sviluppo, canalopatie, studio funzionale, farmaci anti-crisi, riposizionamento dei farmaci, terapia genica

 

Summary

Developmental and epileptic encephalopathies (DEEs) represent a group of neurological disorders, with onset in early life (neonatal-infantile), due to genetic-metabolic etiology, characterized by drug-resistant epileptic seizures, global developmental delay, intellectual disability and typical ictal and interictal electroencephalographic pattern. In these conditions, although the underlying genetic defect is itself responsible for developmental delay, seizures, especially if drug-resistant, can exert an “encephalopathic” effect, worsening the trajectories of child neurodevelopment.
Currently, the use of next generation sequencing of gene panels or exome/genome molecular techniques is used to obtain an early diagnosis of these disorders. As for the etiology, DEEs can be caused by mutations in genes encoding voltage-dependent channels (e.g. SCN1A, KCNQ2, etc.), receptors for neurotransmitters such as GABA or glutamate (e.g. GABARB1, GRIN1, etc.), or in genes involved in cerebral glucose metabolism (e.g. GLUT1 deficiency), in the turnover of synaptic vesicles (e.g. STXBP1), in cellular metabolism (e.g. TSC1, TSC2, etc.) and finally in the metabolism of nucleic acids (e.g. CHD2, etc.). In some forms of DEEs, especially those due to potassium and sodium channelopathies or mutations in the GRIN genes, a functional study of the pathogenetic variant is fundamental in order to identify the mutations responsible for loss or gain of function and therefore be able to target the therapy, with a personalized approach. The “precision medicine approach” begins to come into reality for the treatment of DEEs, through the use of innovative therapeutic strategies, able to stop seizures but also reduce the associated neuropsychiatric comorbidities, acting selectively on the etiology of the disorder (disease-modifying treatment).

 

Key words: development and epileptic encephalopathy, channelopathies, functional study, antiseizure medications, drug-repurposing, gene therapy